Главная страница

ДВС. Средства, регулирующие гемостаз и фибринолиз


НазваниеСредства, регулирующие гемостаз и фибринолиз
АнкорДВС.doc
Дата18.02.2018
Размер382 Kb.
Формат файлаdoc
Имя файлаДВС.doc
ТипУчебное пособие
#11
страница1 из 8
Каталогtopic29716377_256470

С этим файлом связано 33 файл(ов). Среди них: bilety_lor с ответами.docx, #библиографический список.doc, #библиографический список.doc, Shmakov_A_N_-_Kriticheskie_sostoyania_novorozhdenn.pdf, Prakt_naviki_exzam_Copy_2004.pdf и ещё 23 файл(а).
Показать все связанные файлы
  1   2   3   4   5   6   7   8

В В Е Д Е Н И Е
Настоящее издание представляет собой интегрированное учебное пособие фармакологии, нормальной и патологической физиологии системы гемостаза. За последние годы получен ряд новых, важных для клиники, данных о механизмах взаимодействия тромбоцитов и сосудистой стенки, естественных антикоагулянтах, активаторах и ингибиторах фибринолиза и т.д. Изложение данного раздела в учебниках по этим дисциплинам весьма кратко и не отражает современный уровень знаний по этой проблеме, необходимый студентам. Данное пособие позволит уменьшить объем лекционного изложения соответствующих разделов и повысить эффективность их изучения на практических занятиях. Оно может быть рекомендовано для самостоятельной подготовки студентов на кафедрах нормальной физиологии, патологической физиологии и фармакологии.

Необходимость издания пособия возникла также потому, что знание современных данных о механизмах нарушения гемостаза и их фармакологической коррекции является основой для более эффективного изучения вопросов диагностики, лечения и профилактики тромбоэмболических и геморрагических осложнений. В связи с этим пособие может быть использовано для самостоятельной подготовки студентами старших курсов при изучении соответствующих разделов клинических дисциплинин, а также может быть рекомендовано для клинических ординаторов и врачей-интернов.
СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ГЕМОСТАЗ И ФИБРИНОЛИЗ

Тромбозы, тромбоэмболии и геморрагический синдром наблюдаются при многих заболеваниях и нередко являются причиной летальных исходов, особенно при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Повышение свертываемости крови (гиперкоагуляция) и тромбоэмболия, т.е. предрасположенность к тромбозу, отмечаются при ишемической болезни сердца, сахарном диабете, в послеоперационном периоде и т.д. В механизме гиперкоагуляции большое значение имеют увеличение содержания прокоагулянтов в крови и уменьшение антикоагулянтной активности.

Понижение свертываемости крови (гиперкоагуляция) и кровоточивость наблюдаются в основном при патологии печени, а также при гиповитаминозе К, лучевой болезни и т.д. Кроме того, гипокоагуляция возникает и при таких генетически обусловленных нарушениях свертывания крови, как гемофилин А, В и афибриногенемия. В большинстве случаев гипокоагуляция связана с дефицитом прокоагулянтов и, реже, с увеличением антикоагулянтной активности крови.

Изменение свертываемости крови нередко сочетается с изменением фибринолитической активности. Угнетение фибринолиза, особенно в сочетании с гиперкоагуляцией, создает благоприятные условия для тромбоза. Патологическое усиление фибринолиза может привести к разрушению прокоагулянтов и, следовательно, к гипокоагуляции и кровоточивости.

Особое место в патологии системы гемостаза занимает синдром диссеминированного свертывания крови (синдром ДВС). Синдром ДВС наблюдается при шоке, внутрисосудистом гемолизе, в послеродовом периоде, эмболии околоплодными водами, сепсисе, а также при первичном диффузном поражении сосудистой стенки (васкулиты, диффузные болезни соединительной ткани, инфекционные заболевания). Внутрисосудистое свертывание крови и активация фибринолиза приводят к геморрагическому синдрому.

Таким образом, фармакологическая регуляция свертываемости крови, агрегации тромбоцитов и фибринолиза является одной из актуальных задач современной медицины. Правильный выбор препаратов и схем их применения во многом зависит от понимания механизмов гемостаза, его нарушений и от знания фармакологических свойств лекарственных средств, которые могут быть систематизированы следующим образом.
Средства, регулирующие гемостаз и фибринолиз


I. Средства, препятствующие тромбообразованию (антитромботические)

II. Средства, усиливающие гемостаз (гемостатические)

1. Средства, понижающие свертываемость крови (антикоагулянта)

1. Средства, повышающие свертываемость крови (коагулянты)

2. Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)

2. Средства, увеличивающие агрегацию тромбоцитов (агреганты).

3. Средства, усиливающие фибринолиз (фибринолитики, тромболитики).

3. Средства, угнетающие фибринолиз (антифибринолитики, ингибиторы фибринолиза).



МЕХАНИЗМЫ КОАГУЛЯЦИИ ,ТРОМБОФИЛИИИ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

(Препараты, препятствующие гемокоагуляции на разных стадиях процесса и лизирующие тромбы)
Остановка кровотечения, т.е. гемостаз, при повреждении кровеносных сосудов достигается главным образом благодаря образованию тромба в результате взаимодействия компонентов плазмы, тромбоцитов и сосудистой стенки. При повреждении сосудов микроциркуляторного русла образуются тромбоцитарные тромбы, содержащие сравнительно небольшое количество фибрина. При повреждении артерий и вен гемостаз осуществляется не только при участии тромбоцитов, но и благодаря свертыванию крови и образованию коагуляционного тромба. В сосудах с быстрым кровотоком (артерии) образуются преимущественно белые тромбы, а в сосудах с медленным кровотоком (вены) – красные тромбы, содержащие большое количество эритроцитов. Механизмы, обеспечивающие гемостаз, реализуются при любом повреждении сосудистой стенки, вызванном мехиническими (например, катетеризация), гемодинамическими, химическим факторами, воспалением, действием иммунных комплексов, нарушением метаболизма (атеросклероз, диффузные заболевания соединительной ткани и т.п.). При этом развивается пристеночный или интрамуральный тромбоз. Гиперкоагуляция, угнетение фибринолиза, тромбоцитов и повышение функциональной активности тромбоцитов, замедление кровотока, а также увеличение тромбогенного потенциала и снижение тромборезистентности сосудов способствуют тромбозу.

Механизмы тромбофилии

В механизме развития тромбофилии имеют значение:

  • повышение функциональной активности тромбоцитов и тромбоцитозы;

  • повреждения сосудистой стенки;

  • увеличения содержания прокоагулянтов в крови (гиперкоагулянты);

  • уменьшение антикоагулянтной активности крови;

  • угнетение фибринолиза;

Механизмы гиперкоагуляции

В некоторых случаях (например, после острой кровопотери) повышение свертываемости крови является компенсаторной реакцией и имеет положительное биологическое значение. Длительная и выраженная гиперкоагуляция создает условия для тромбообразования. Повышение свертываемости крови (гиперкоагуляция) и тромбофилия, т.е. предрасположенность к тромбозу, наблюдаются при многих заболеваниях и патологических процессах.

Увеличение содержания прокоагулянтов в крови

Повышение активности плазменных прокоагулянтов и коагуляционного потенциала само по себе не приводит к тромбообразованию, но при поврежеднии сосудистой стенки способствует ускорению и распространению тромбоза. В механизме гиперкоагуляции в условиях патологии большое значение имеет поступление в кровь тканевого тромбопластина из сосудистой стенки. Это ведет к образованию протромбиназы и тромбина в количествах, превосходящих антитромбинную активность крови, в результате повышается коагуляционный потенциал. В мобилизации активаторов свертывания крови из сосудистой стенки при стрессе большое значение имеет адреналин. Активация симпато-адреналовой системы стимулирует синтез фибриногена, а глюкокортикоиды – промтромбина, фибриногена, проакцелерина (ф.U).

Повышение активности прокоагулянтов может быть обусловлено непосредственным воздействием из них некоторых компонентов плазмы., так гиперлипидемия создает условия для спонтанной активации ф.XII и ускорения образования протромбиназы. Гиперлипидемия и тромбопластинемия отмечаются после интенсивной эмоциональной и физической нагрузки, поэтому у спортсменов-профессионалов возможны острые тромбозы коронарных артерий при уменьшении тромборезистентных свойств сосудистой стенки. У больных с клиническими проявлениями атеросклероза (ИБС, облитерирующий атероосклероз нижних конечностей, церебральный атеросклероз), гипертонической болезнью гиперкоагуляция обусловлена значительным увеличением в крови фибриногена, протромбина, фф.VIII, XII и др. Массивное поступление в кровь тканевого тромбопластина в результате обширного повреждения тканей, гемолиза, внутрисосудистая активация ф.XII при септицемии может привести к внутрисосудистому свертыванию крови и нарушению гемодинамики.

Свертывание крови – сложный аутокаталитический процесс, при котором происходит последовательная активация неактивных факторов и образование сериновых протеаз. Выделяют три последовательные стадии коагуляционного гемостаза:

  • образование протромбиназы;

  • образование тромбина;

  • образование фибрина.

Образование протромбиназы

Образование протромбиназы происходит по внутреннему и внешнему пути.

Внутренний путь образования протромбиназы начинается с контактной активации фактора XII при повреждении сосудистой стенки. Этому способствуют обнаженные нити коллагена и действие протеаз поврежденного эндотелия (рис. ).

Фаза контактной активации завершается образованием активного ф.XI (ф.XIа). В этом процессе участвуют факторы Флетчера (плазменный прекалликреин) и Фитцжеральда (высокомолекулярный киноноген), которые ускоряют активацию ф.XI и дополнительно обеспечивают активацию ф.XII, а также ионы цинка.

Фактор XIa на мембране тромбоцитов превращает ф.IX в ф.IXа. Далее образуется энзим-субстратный комплекс с включением, ф.IXa, ф.Х, кофермента ф. VIII и ионами Са2+. Результатом этого процесса служит образование ф.Ха.

Фактор VIII является сложным мультимерным белком, состоящим из нескольких субъединиц. В качестве транспортной субъединицы ф.VIII служит фактор Виллебранда (ф.W), который обеспечивает стабильность в циркуляторном русле ф.VIII и необходимую концентрацию его в зоне повреждения. Поэтому при выраженном дефиците ф.W отмечается дефицит активности ф.VIII.

Внешний путь образования протромбиназы реализуется при повреждении сосудистой стенки и взаимодействии тканевых, тромбоцитарных и плазменных факторов гемостаза. При повреждении тканей (например, сосудистой стенки) в кровь попадает тканевой тромбопластин (ф.III), представляющий собой липопротеид, содержащий фосфолипиды и обладающий протеазной активностью. Большую роль в механизмах высвобождения тканевого фактора могут играть цитокины (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО), которые активируют образование и выделение III из эндотелиальных клеток и моноцитов. Тканевой тромбопластин образует комплекс с ф.VII и ионами Са; этот комплекс активирует Ф.Х (рис. ). Внешний механизм обеспечивает более быстрое образование протромбиназы, однако, эффективный гемостаз возможен только при нормальном функционировании обоих механизмов образования протромбиназы.

Существует дополнительная возможность активации ф.IX и XI комплексом фIII-фVII (петля Джоссо), что способствует усилению образования тромбина во внутренном пути.
Рис. 1. Схема образования протромбиназы.

Образование тромбина

Комплекс ф.Ха, ф.V, фосфолипидов тромбоцитов (ф.3), ионов кальция является протромбиназой, которая расщепляет протромбин до тромбина (рис. 2 ).

Фактор Ха, входящий в состав протромбиназы, отщепляет от молекулы протромбина большой фрагмент и при этом образуется неактивный промежуточный продукт – протромбин 2, в дальнейшем он расщепляется ф.Ха до тромбина, который расщепляет фибриноген до фибрина. Образовавшийся тромбин регулирует тромбиногенез, расщепляя молекулу протромбина до неактивного протромбина 1 и тем самым препятствуя образованию новый порций тромбина. В клинике многофакторное влияние тромбина на гемостаз имеет определяющее значение у больных с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Таблица 1
Международная номенклатура* факторов свертывания крови


Факторы

Синонимы

Содержа-

Ние

Период полу

Распада (ч)

I

Фибриноген*

2-4г/л

92-136

II

Протромбин

около 0,1 г

72-96

III

Тромбопластин







IV

Кальций ионизированный

0,9-1,2 м/моль




V

Проакцелерин

около 0,01

12-36

VII

Проконвертин

около 0,005

4-6

VIII

Антигемофильный фактор А,VIII:С

0,01-0,02

14-18

IX

Антигемофильный фактор В

около 0,03

20

XI

Плазменный предшественник тромбопластина

около 0,005

60

XII

Фактор Хагемана

около 0,03

60

XIII

Фибринстабилизирующий фактор

около 0,01-0,02

100



Высокомоле-куляр-ный кионо-ген

Фактор Фитцжеральда

около 0,06







Прекалликре-ин

Фактор Флетчера

около 0,05








Основная функция тромбина – расщепление фибриногена, кроме того он индуцирует агрегацию и реакцию высвобождения тромбоцитов, биосинтез тромбоксана А2, активирует ф.XIII и т.д.

Образование фибрина

В третьей стадии свертывания крови под влиянием тромбина происходит расщепление фибриногена и превращение его в растворимый и в нерастворимый фибрин (рис.2 ).

Рис.2. Схема образования тромбина и фибрина.

Фибриноген образуется в гепатоцитах. Молекула его представляет димер и состоит из шести полипептидных цепей – две  (А), две  (В) и две -цепи.

Превращение фибриногена в фибрин происходит в 3 стадии:

1-ая стадия – протеолиз фибриногена тромбином; пептиды А и В отщепляются от аминокислотного участка  и  цепей, образуя фибрин-мономер.

2-ая стадия – полимеризация фибрин-мономера и образование растворимого фибрин-полимера, чувствительного к плазмину.

3-я стадия – стабилизация растворимого фибрина под влиянием ф.XIII и образование нерастворимого фибрина, устойчивого к плазмину.

Ф.XIII (трансаминаза) синтезируется в печени, циркулирует в плазме, а также имеется в тромбоцитах, эритроцитах, сосудистой стенке. В плазме ф.XIII находится в виде неактивного предшественника, который активируется тромбином в присутствии ионов Са. Ф.XIIIа стабилизирует фибрин посредством образования в молекуле фибрин-полимера ковалентных поперечных связей. После стабилизации фибрина образуется красный тромб, состоящий из нерастворимого фибрина и форменных элементов крови. Дальнейшее уплотнение тромба происходит за счет ретракции, которая осуществляется под влиянием тромбостенина тромбоцитов.

Антиагулянтная система крови

Скорость образования тромба, его размеры, возможность спонтанного лизиса не только от активности факторов свертывания, но и от содержания естественных антикоагулянтов в крови и активности фибринолитической системы.

Все антикоагулянты, в зависимости от механизма действия, делятся на антикоагулянты прямого и непрямого действия. Принципиальное различие между этими двумя группами состоит в том, что антикоагулянты прямого действия ингибируют процесс свертывания в результате инактивации коагулянтов уже имеющихся в крови. В связи с этим их эффект проявляется как in vivo, так и in vitro. Антикоагулянты непрямого действия оказывают эффект за счет угнетения образования в печени ряда факторов свертывания крови. Поэтому они тормозят свертывание крови только в организме.

Естественные антикоагулянты.

Естественные антикоагулянты подразделяются на первичные и вторичные.

Первичные антикоагулянты постоянно образуются в организме и поступают в кровь, где взаимодействуют с активной формой прокоагулянтов и ингибируют их. К первичным антикоагулянтам относят антитромбин III (АТ III), гепарин, кофактор II гепарина, протеин С, протеин S, тромбомодулин, альфа2-макроглобулин и др.

АТ III - 2-глобулин с молекулярной массой 58000, образуется в печени и эндотелиальных клетках. Гепарин – сульфатированный мукополисахарид, синтезируется в тучных клетках и базофилах крови. Молекулярная гепарина колеблется от 4000 до 40000. В большом количестве содержится в печени и легких.

АТ III инактивирует фф.IIа, IХа, Ха,XIIа, Xiа, XIIIа стимулируя образование энзимингибиторного комплекса с включением с них гепарина. Кинетика этого процесса зависит от последовательности включения в комплекс АТ III, гепарина и энзима – коагулянта. Одна молекула гепарина способна “катализировать” активность 150 молекул АТ III, последовательно диссоциируя из старых (уже активированных) энзимсубстратных комплексов, гепарин вновь вступает в образование новых комплексов. Возможны следующие варианты антикоагулянтного действия:

АТ III + тромбин ------------------------- + гепарин (медленная реакция)

гепарин + тромбин --------------------- + АТ III (быстрая реакция), а у меня медленная

герапин + АТ III -------------------------- + ф.IIа (быстрая реакция)

Инактивация других протеаз-коагулянтов тоже идет в энзимсубстратных комплексах.

Суммарная гепарин увеличивает активность АТ III примерно в 2000-3000 раз, то есть включает как ингибитор свертывания крови немедленного действия. Гепарин, соединяясь с АТ III, при этом активный центр последнего становится “доступнее” для тромбина. Имеются особенности действия высокомолекулярного и низкомолекулярного гепарина-гепарин с низкой молекулярной массой значительно ускоряет связывание АТ III с Ха фактором и незначительно с тромбином, а высокомолекулярный гепарин – значительно ускоряет реакцию образования компонента АТ III-тромбин. Кофактор II гапарина – глобулин, близкий по структуре к АТ III. Кофактор II гепарина осуществляет в присутствии гепарина ингибирование только тромбина, в отличие АТIII не ингибируя другие коагулянты. На долю АТ III-гепарин и гепарина приходится примерно 80% всей антикоагулянтной активности крови. Комплекс AT III-гепарин может фиксироваться на мембранах эндотелиальных клеток, обеспечивая тромборезистентность сосудистой стенки.

2- макроглобулин – гликопротеин, обладающий неспецифической антипротеазной активностью. Он обратимо связывает и транспортирует ф.IIа, XIIа, Xiа, калликреин, плазмин, трипсин, хемотрипсин и протеазы острой фазы воспаления,2-макроглобулин взаимодействует с тромбином значительно медленнее, чем A III. Интересно отметить, что гепарин препятствует комплексообразованию альфа2- макроглобулина с тромбином. Максимальные концентрации этого белка отмечаются в возрасте 1-3 лет. На долю 2 – макроглобулина приходится около 3 % общей антикоагулянтной активности крови.

Протеин С – витамин К- зависимый белок, образующийся в печени.

Антикоагулянтные свойства проявляет только активная фрома протеина С (А-ПрС). Естественным активатором ПрС является тромбин, который in vitro активирует ПрС в присутствии ионов Са**, причем процесс идет очень медленно. В организме активации ПрС осуществляется на поверхности мембран эндотелиоцитов с участием мембранного белка эндотелиальных клеток - тромбомодулина (рис.3). Протеолитическая активность комплекса тромбомодулин – ПРС значительно усиливается в присутствии другого витамин К- зависимого белка – протеина S, фосфолипидов клеточной мембраны тромбоцитов. А ПрС ингибирует неферментные факторы свертывания –Vа и VIIIа, подвергая их протеолизу.

Тромбомодулин - белок, ингибированный в состав клеточный мембраны эпителия. Он обнаружен в эндотелии макро- и микрососудов всех органов, за исключением микрососудов мозга. Тромбомодулин имеет большое сродство к тромбину и обратимо связывается с ним, при этом ионы Са2+ не требуются. После соединения с тромбомодулином в молекуле тромбина происходят конформационные изменения и вновь образованный комплекс проявляет в присутствии ионов Са2+ свойства активации ПрС. Скорость этого процесса индуцируется тромбином в 20000 раз. Тромбомодулин
  1   2   3   4   5   6   7   8

перейти в каталог файлов
связь с админом